前言
在过去的二十年间，随着基因编辑技术、测序技术、计算机科学、自动化技术的飞速发展，传统的发酵工艺和酶法工艺得以融合诸多学科而发展成合成生物学产业，实现了对微生物进行有目标的设计、改造，对产物进行可控定量合成，以满足市场快速变化和多样化需求。蛋白质作为合成生物学公司选品中重要的一类物质，我们有必要了解其知识产权保护中的特殊性，如何获得更大的保护范围以及侵权判定的标准，为企业的发展制定相应的知识产权策略。
本系列文章前两篇分别介绍了合成生物学领域的知识产权保护的概述和微生物领域的知识产权保护，本篇介绍蛋白质领域的知识产权保护。
合成生物学企业所生产的产品中，蛋白质是其中重要的一类，主要有用在化妆品、食品以及工业催化酶等几大应用领域。在化妆品领域中的多肽或者蛋白原料往往具有很高的价值，例如采用微生物发酵技术生产的重组胶原蛋白；相比传统的提取方式获得这类产品，合成生物学技术能有效降低生产成本。在食品及营养领域应用的一大方向为替代蛋白，采用微生物生产蛋白将改变和替代以传统种植和养殖获取蛋白的生产方式，目前用微生物生产乳清蛋白、酪蛋白等产品，以及工业化培养动物细胞生产人造肉等技术发展迅速。蛋白质领域另一大重要产品就是酶制剂，酶作为生物催化剂已广泛运用于纺织、皮革、洗涤剂工业、烘焙工业、以及酒精、糖类和脂类物质的生产过程，在有效降低反应能耗、提高生产效率的同时也减少环境污染，这对传统产业的升级起到重要的推动作用。
合成生物学企业非常关心氨基酸序列相关产品的专利保护，如何才能获得更大的保护范围？随着Alphafold技术的发展，对蛋白质结构预测更加精准，技术的发展是否会使得蛋白质专利获得更大授权变得容易？以及如何进行侵权认定？本期文章试图来探讨这些问题。
一、氨基酸序列相关的蛋白质发明如何进行专利保护
产业界的朋友经常会问，如果发现了一个新的蛋白序列，申请专利是不是只能保护这个特定序列？关于蛋白质的专利保护，《专利审查指南》第二部分第十章给出了详细的介绍。
可以采用如下的多肽/蛋白质的撰写方式：
【例】一种具有酶 A 活性的蛋白质，其氨基酸如下（a）或（b）所示，
（a）由 SEQ ID NO.2所示的氨基酸序列组成的蛋白质，
（b）在（a）中的氨基酸序列经过取代、缺失或添加一个或几个氨基酸且具有酶 A 活性的由（a）衍生的蛋白质。
允许用上述方式表示的条件是：
I. 说明书例如实施例中例举了（b）所述的衍生的蛋白质；
II. 说明书中记载了制备（b）所述衍生的蛋白质以及证明其功能的技术手段（否则认为说明书公开不充分）。
也就是说，当我们筛选到一个新的蛋白质序列，希望专利能保护该特定序列外，如果还希望保护在该序列上具有一个或几个氨基酸的取代、缺失或添加的突变体蛋白，那么需要在专利说明中提供若干个蛋白变体的实施例，包括制备实施例以及测试蛋白变体的效果。
中国专利局能否接受“与XX序列具有一定数值% 同一性(Identity)”例如90%、95%同一性的权利要求保护方式？这在美国、欧洲、日本授权专利的权利要求中是非常普遍的撰写方式，例如：“一种具有酶 A 活性的蛋白质，其氨基酸包含SEQ ID NO：2的全长序列，或是与之具有至少90％同一性具有酶A活性的蛋白质”。在十几年前授权的蛋白序列相关的中国专利中，有不少专利获得了类似“与XX序列具有一定数值% 同一性”的授权范围，如90%、85%同一性，甚至80%同一性范围的专利。但是，在过去的十年间，这类保护范围的专利授权的数量就越来越少，面临缺乏创造性（专利法22条3款）以及保护范围得不到说明书支持（专利法26条4款）被驳回。分析过去5年间中国的授权专利，还是有个别专利申请获得了类似的授权范围，这类专利申请的说明书中都列举了大量的蛋白变体的实施例，我们明显看到，中国专利局对于“与XX序列具有一定数值% 同一性”撰写方式的专利申请的审查标准非常高。
二、从无效案例分析蛋白序列专利的保护范围
那些十年前获得授权的，采用“与XX序列具有80% 、85%同一性”的蛋白质序列专利，在后续的维权过程中，当专利被竞争对手提起无效请求的挑战时会有什么结果，是产业界认识非常关心的问题。在无效程序中，这类大范围的蛋白序列授权专利，的确有不少专利被迫修改权利要求，缩小到特定序列蛋白质的范围或者是缩小权利要求至“与XX序列具有99%同一性”这类范围。合成生物学企业在维权之前，评估授权专利的稳定性时需要格外注意。
在2021年中国专利局做出的一个无效决定，发明名称为“α-淀粉酶变体以及编码它们的多核苷酸”的专利，该案件是蛋白序列领域比较少见的权利要求未做修改而被维持有效的案件。权利要求1如下：
权利要求1：一种 α-淀粉酶变体，该变体包括在对应于SEQ ID NO:1的位置176和位置185的位置处的下述取代：K176L+E185P，其中该变体与以下各项具有至少98％并且小于100％的序列一致性：(i)SEQ ID NO:14的成熟多肽，或(ii)SEQ ID NO:14的氨基酸1至481，并且其中该变体具有α-淀粉酶活性。
无效请求人认为，权利要求1保护范围过大，得不到说明书的支持。权利要求1包含除K176和E185之外的其他任意数个位置上有不同氨基酸的插入、取代和/或缺失，这样的变体数量非常多，在说明书实施例仅验证了十余种变体，且未教导哪些位点的改变可能会导致效果丧失的情况下，本领域技术人员无法预期所包含的哪些变体能够具有α-淀粉酶活性。
合议组采纳了专利人的观点，认为权利要求能得到说明书支持，原因在